曹雪濤團(tuán)隊(duì)的又一新進(jìn)展，這次瞄向RNA 結(jié)合蛋白
RNA 結(jié)合蛋白 (RBP) 在癌癥發(fā)展和治療中發(fā)揮重要作用。然而，需要進(jìn)一步確定可能作為癌癥治療靶點(diǎn)的促腫瘤 RBP 及其伴侶。
2022年7月20日，海軍軍醫(yī)大學(xué)曹雪濤團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在線發(fā)表題為“RNA-binding protein ZCCHC4 promotes human cancer chemoresistance by disrupting DNA-damage-induced apoptosis”的研究論文，該研究報(bào)告含有鋅指 CCHC 結(jié)構(gòu)域的蛋白 4 (ZCCHC4) 在多種人類癌癥組織中異常高表達(dá)，并且與肝細(xì)胞癌 (HCC)、胰腺癌和結(jié)腸癌患者的不良預(yù)后和化療耐藥性有關(guān)。ZCCHC4 在體外和體內(nèi)均促進(jìn) HCC 細(xì)胞對(duì) DNA 損傷劑 (DDA) 的化學(xué)抗性。ZCCHC4的HCC細(xì)胞缺乏減少了體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)，并且ZCCHC4表達(dá)的瘤內(nèi)干擾明顯增強(qiáng)了DDA誘導(dǎo)的抗腫瘤作用。
從機(jī)制上講，ZCCHC4 通過(guò)與新的長(zhǎng)鏈非編碼 RNA (lncRNA) AL133467.2 相互作用來(lái)抑制其促凋亡功能，從而抑制 DNA 損傷誘導(dǎo)的 HCC 細(xì)胞凋亡。此外，ZCCHC4 在 DDA 治療后阻斷 AL133467.2 和 γH2AX 之間的相互作用，以抑制凋亡信號(hào)并促進(jìn)對(duì) DDA 的化學(xué)抗性。ZCCHC4 的敲除促進(jìn) AL133467.2 和 γH2AX 相互作用以增強(qiáng) HCC 細(xì)胞的化學(xué)敏感性。總之，該研究將 ZCCHC4 確定為癌癥預(yù)后不良的新預(yù)測(cè)因子和改善化療效果的潛在靶標(biāo)，為 RBP 及其伴侶在癌癥進(jìn)展和化療耐藥中的作用提供機(jī)制見(jiàn)解。
另外，2022年6月27日，海軍軍醫(yī)大學(xué)/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所/南開(kāi)大學(xué)曹雪濤團(tuán)隊(duì)在Journal of Autoimmunity（IF=15）在線發(fā)表題為”Dendritic cells in systemic lupus erythematosus: From pathogenesis to therapeutic applications“的綜述文章，該綜述回顧了 SLE 發(fā)病機(jī)制中主要 DC 亞群的激活和功能的最新進(jìn)展，以及靶向 DC 亞群或針對(duì) SLE 狀態(tài)的治療潛力。
2022年6月29日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院曹雪濤團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在線發(fā)表題為“m6A demethylase ALKBH5 is required for antibacterial innate defense by intrinsic motivation of neutrophil migration”的研究論文，該研究報(bào)告通過(guò)增強(qiáng)中性粒細(xì)胞遷移的內(nèi)在能力，ALKBH5 是抗菌先天防御所必需的。該研究發(fā)現(xiàn) ALKBH5 缺乏會(huì)增加盲腸結(jié)扎和穿刺 (CLP) 誘導(dǎo)的多種微生物敗血癥小鼠的死亡率，而缺乏 Alkbh5 的 CLP 小鼠由于中性粒細(xì)胞遷移較少而在腹膜腔和血液中表現(xiàn)出更高的細(xì)菌負(fù)荷和大量促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生。缺乏 Alkbh5 的中性粒細(xì)胞具有較低的 CXCR2 表達(dá)，因此表現(xiàn)出向趨化因子 CXCL2 的遷移受損。從機(jī)制上講，ALKBH5 介導(dǎo)的 m6A 去甲基化通過(guò)改變 RNA 衰變使中性粒細(xì)胞具有高遷移能力，從而調(diào)節(jié)其靶點(diǎn)、中性粒細(xì)胞遷移相關(guān)分子的蛋白質(zhì)表達(dá)，包括增加中性粒細(xì)胞遷移促進(jìn) CXCR2 和 NLRP12 的表達(dá)，但降低中性粒細(xì)胞的表達(dá)遷移抑制 PTGER4、TNC 和 WNK1?？傊?，該研究結(jié)果揭示了 ALKBH5 在印記中性粒細(xì)胞遷移促進(jìn)轉(zhuǎn)錄組特征和內(nèi)在促進(jìn)中性粒細(xì)胞遷移以進(jìn)行抗菌防御方面的未知作用，突出了靶向中性粒細(xì)胞 m6A 修飾在控制細(xì)菌感染中的潛在應(yīng)用。
2022年5月19日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院曹雪濤，姜明紅及蔣澄宇共同通訊在Journal of Autoimmunity 在線發(fā)表題為“Nuclear translocation of RIG-I promotes cellular apoptosis”的研究論文，該研究報(bào)道了病毒感染后，RIG-I 在巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的細(xì)胞核中積累，而核 RIG-I 存在于 SLE 患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞 (PBMC) 中。該研究發(fā)現(xiàn)核RIG-I與無(wú)嘌呤/無(wú)嘧啶內(nèi)切脫氧核糖核酸酶1（APEX1）的前20個(gè)氨基酸相互作用并減弱APEX1的抗凋亡特性，因此，在病毒感染后期通過(guò)不依賴IFN-I的方式促進(jìn)病毒感染細(xì)胞凋亡以抑制病毒感染?？傊撗芯拷Y(jié)果揭示了核 RIG-I 在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中的非典型作用，除了它作為細(xì)胞溶質(zhì)先天感應(yīng)器激活 IFN-I 表達(dá)。這項(xiàng)研究為通過(guò)核 RIG-I-APEX1 相互作用調(diào)節(jié)感染、IFN-I 和自身免疫性疾病提供了新的見(jiàn)解。
2022年4月7日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院/南開(kāi)大學(xué)曹雪濤團(tuán)隊(duì)在Frontiers in Immunology在線發(fā)表題為“RNA 2’-O-Methyltransferase Fibrillarin Facilitates Virus Entry Into Macrophages Through Inhibiting Type I Interferon Response”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)病毒感染的巨噬細(xì)胞中 poly A+ RNA 上的 2'-O-甲基腺苷 (Am) 增加。功能篩選確定了 RNA 2'-O-甲基轉(zhuǎn)移酶原纖維蛋白 (FBL) 在促進(jìn)病毒感染方面的作用。 FBL的下調(diào)通過(guò)阻止病毒進(jìn)入巨噬細(xì)胞來(lái)抑制病毒感染。此外，F(xiàn)BL 的敲低可以通過(guò) IFN-I 信號(hào)傳導(dǎo)增加 ISG 表達(dá)來(lái)減少病毒進(jìn)入。這些結(jié)果表明，F(xiàn)BL 介導(dǎo)的 RNA Nm 修飾可以避免先天免疫識(shí)別，從而維持免疫穩(wěn)態(tài)。一旦 FBL 被下調(diào)，巨噬細(xì)胞中減少的 RNA Nm 修飾可能充當(dāng)“非自身”RNA，并被解旋酶 C 結(jié)構(gòu)域 1 (MDA5) 誘導(dǎo)的 RNA 感應(yīng)器干擾素識(shí)別，通過(guò)誘導(dǎo)表達(dá)導(dǎo)致先天免疫激活I(lǐng)FN-I 和 ISG。因此，該研究發(fā)現(xiàn)揭示了 FBL 及其介導(dǎo)的 RNA Nm 修飾在促進(jìn)病毒感染和抑制先天免疫反應(yīng)中的新作用，為感染和免疫中的 RNA 修飾增加了機(jī)制洞察力。
2022年4月13日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院曹雪濤團(tuán)隊(duì)在Journal of Autoimmunity 在線發(fā)表題為”RNA-binding protein hnRNP UL1 binds κB sites to attenuate NF-κB-mediated inflammation“的研究論文，該研究通過(guò)在 LPS 刺激的巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)中對(duì) hnRNPs 成員進(jìn)行功能篩選，將 hnRNP UL1 鑒定為 NF-κB 介導(dǎo)的炎癥的負(fù)調(diào)節(jié)因子。hnRNP UL1 限制 NF-κB 觸發(fā)的促炎細(xì)胞因子對(duì)先天刺激的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。 hnRNP UL1 的擾動(dòng)增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。一旦受到 LPS 的作用，hnRNP UL1 的體內(nèi)缺乏會(huì)增加促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。因此，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞中hnRNP UL1的表達(dá)降低。從機(jī)制上講，hnRNP UL1 與 NF-κB 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合 κB 位點(diǎn)以限制炎癥反應(yīng)的幅度和持續(xù)時(shí)間。同時(shí)，在炎癥反應(yīng)過(guò)程中，hnRNP UL1 與靶基因啟動(dòng)子的廣泛動(dòng)態(tài)結(jié)合被揭示?？傊?，該研究增加了對(duì) hnRNPs 在 NF-κB 介導(dǎo)的炎癥中的作用的新見(jiàn)解，提出了一種控制炎癥性自身免疫性疾病的潛在治療策略。
2022年3月28日，海軍軍醫(yī)大學(xué)侯晉及曹雪濤共同通訊在Hepatology （IF=17）在線發(fā)表題為“Malignant progression of liver cancer progenitors requires KAT7-acetylated and cytoplasm-translocated G-protein GαS”的研究論文，該研究使用基于定量質(zhì)譜的方法篩選來(lái)自 DEN 誘導(dǎo)的 HCC 小鼠模型的非聚集肝細(xì)胞和含有 HcPC 的聚集體的蛋白質(zhì)組學(xué)分析，以闡明 HcPC 中的失調(diào)蛋白質(zhì)。該研究發(fā)現(xiàn)HcPCs 的惡性進(jìn)展需要增加 K28 乙?；图?xì)胞質(zhì)易位的 GαS，導(dǎo)致對(duì) IL-6 的反應(yīng)增強(qiáng)并驅(qū)動(dòng)癌前 HcPCs 完全建立 HCC，這為預(yù)防肝癌發(fā)生提供了機(jī)制見(jiàn)解和潛在靶點(diǎn)。
RNA 結(jié)合蛋白 (RBP) 通過(guò)識(shí)別數(shù)百個(gè)轉(zhuǎn)錄本并與伴侶蛋白和 RNA 形成廣泛的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，對(duì)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。最近，RBPs 及其伙伴在癌癥進(jìn)展和治療（包括化療和化療耐藥）中的作用備受關(guān)注。RBPs 曾經(jīng)被認(rèn)為在很大程度上是“不可成藥的”，但目前針對(duì) RBPs 的小分子或化學(xué)修飾的反義寡核苷酸已被表征用于治療某些疾病。例如，最近的研究提出了幾種基于 RBP 的乳腺癌治療方法，例如剪接體和雌激素受體 α 靶向治療。此外，RBP ZFP36L2 已被報(bào)道為髓性白血病分化調(diào)節(jié)因子和新的治療靶點(diǎn)。因此，識(shí)別與癌癥進(jìn)展相關(guān)的新 RBP 及其伴侶并揭示其潛在機(jī)制可能有助于為癌癥患者的治療提供更多潛在的治療靶點(diǎn)。
長(zhǎng)期以來(lái)，化療耐藥一直是臨床癌癥治療的主要障礙。內(nèi)在或獲得性耐藥性限制了化學(xué)療法在幾種實(shí)體癌中的療效，包括頑固性肝細(xì)胞癌 (HCC)（這是全球癌癥相關(guān)死亡率的主要原因之一）。許多生物學(xué)或病理機(jī)制與化學(xué)抗性有關(guān)，包括抗凋亡蛋白的過(guò)度表達(dá)和 DNA 損傷反應(yīng) (DDR) 的異常。此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明表觀遺傳調(diào)控可能在癌細(xì)胞化學(xué)抗性中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，RBPs 及其伴侶在實(shí)體癌的化學(xué)抗性中的表觀遺傳作用仍然知之甚少，因此值得進(jìn)一步研究。
研究人員之前對(duì) 711 種表觀遺傳修飾劑進(jìn)行了無(wú)偏高通量 RNA 干擾篩選，以了解它們?cè)诟蓴_素 α (IFNα) 介導(dǎo)的 HCC 細(xì)胞中乙型肝炎病毒 (HBV) 復(fù)制抑制中的潛在作用，并發(fā)現(xiàn) 15 種候選物可能調(diào)節(jié) IFNα抗病毒活性。除了抗病毒感染的功能外，I 型干擾素 (IFN-I) 還可以限制癌細(xì)胞的增殖并驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞的衰老和凋亡。因此，基于之前的篩選結(jié)果，該研究進(jìn)一步檢測(cè)了這些候選者的抗腫瘤作用。
ZCCHC4缺乏使HCC細(xì)胞在體外對(duì)奧沙利鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
在 15 個(gè)表觀遺傳調(diào)節(jié)因子中，該研究發(fā)現(xiàn)鋅指 (ZnF) CCHC 結(jié)構(gòu)域蛋白 4 (ZCCHC4) 的高表達(dá)與 HCC 患者的不良預(yù)后相關(guān)，在包括DNA 損傷劑 (DDA)奧沙利鉑 (OXA) 治療后，ZCCHC4 在 HCC 細(xì)胞中顯著上調(diào)，OXA 是晚期 HCC 患者的首選化療藥物。結(jié)果表明ZCCHC4可能參與調(diào)節(jié)HCC細(xì)胞對(duì)DDA的化學(xué)抗性。
作為包含共有 ZnF 結(jié)構(gòu)域和 m6A 甲基轉(zhuǎn)移酶 (MTase) 結(jié)構(gòu)域的規(guī)范 RBP，ZCCHC4 主要介導(dǎo) 28S rRNA 的 m6A 甲基化。最近的研究報(bào)道 ZCCHC4 可以通過(guò)尚未確定的分子機(jī)制促進(jìn)腫瘤發(fā)生。在該研究中，證明 ZCCHC4 通過(guò)與新的長(zhǎng)鏈非編碼 RNA (lncRNA) AL133467.2 以及細(xì)胞核中的 DNA 損傷指示劑 γH2AX 相互作用來(lái)抑制 HCC 細(xì)胞中 DNA 損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡?？傊?，該研究結(jié)果將 ZCCHC4 確定為改善化療效果的潛在靶點(diǎn)，并提供對(duì) RBP-RNA 網(wǎng)絡(luò)在癌癥進(jìn)展中的作用的深入了解。
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